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引言：温故知新，前几天与大家回顾分享了抗体杀肿瘤的机制，40年前开发第一种单克隆抗体的开创性工作在过去10-15年中取得了指数级增长，监管机构已批准多款抗体作为治疗药物，被批准用于治疗从癌症到自身免疫性疾病的各种疾病，接下来几篇会”不全面“串烧梳理下了治疗性抗体在治疗不同医学学科的疾病方面的临床相关性和应用，希望能对大家有帮助。
这篇先梳理血液和自免领域，下面会依次梳理肿瘤、肺部疾病、心血管、肾脏、胃肠道、抗感染、内分泌、眼科、肌肉骨骼疾病。
1、血液病（肿瘤）中的抗体
单克隆抗体的治疗用途在血液学疾病中很普遍，特别是在血液学中。
1.1 以利妥昔单抗为代表的CD20 单抗治疗血液肿瘤
利妥昔单抗是首批针对B淋巴细胞CD20抗原的单克隆抗体之一，代表了癌症治疗的突破。虽然最初被批准用于治疗复发性惰性非霍奇金淋巴瘤，但现在它已成为滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma， FL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large-b cell lymphoma， DLBCL）和慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia， CLL）治疗的标准药物。
自开发以来，它刺激了其他靶向CD20的单克隆抗体疗法的产生，目前CD20占目前所有癌症治疗性单克隆抗体的30%以上。这些抗CD20抗体中的每一种都通过消耗B细胞发挥作用，尽管机制不同，包括直接细胞死亡、抗体依赖性细胞毒性、吞噬作用和补体依赖性细胞毒性。
抗体的杀伤机制可系统性回顾以下这篇：
1、阻断肿瘤细胞的生长信号通路；2、抗体依赖的细胞杀伤（ADCC） 3、补体依赖性细胞杀伤（CDC） 4、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP） 5、 4、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP） 4、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP） Uncle in town，公众号：胖猫的生命医学札记
图注：CD20单抗作用机制
1.2 Emicizumab双特异性抗体治疗血友病
Emicizumab是一种双特异性抗体，已成为治疗A型血友病的成功药物，它通过桥接凝级联反应中的IXa和Xa因子起作用，以恢复缺陷因子VIII的募集功能。血友病A的经典治疗需要持续预防性输注因子VIII，每周至少输注2次，这会导致治疗依从性降低。然而，每周1次或每2-4周皮下注射Emicizumab不仅能有效预防出血，而且耐受性良好。
图注：Emicizumab作用机制
1.3 Crizanlizumab预防预防镰状细胞病患者的血管闭塞危象
2019年，FDA批准Crizanlizumab用于预防镰状细胞病患者的血管闭塞危象（vaso-occlusive crisis， VOC）。这些患者的重复性VOC会导致慢性器官损伤，使其成为发病和死亡的主要原因。这些危象的病理生理学需要镰状细胞附着在血管内皮上，这是由粘附分子P-选择素P-selectin介导的，这也是crizanlizumab抑制的。虽然克立珠单抗似乎不能减少溶血，但它对VOC的发生率有显著影响，但不良反应发生率较低。
图注：Crizanlizumab作用机制
1.4 生物仿制药
尽管利妥昔单抗等治疗有效，但由于费用过高，并非所有患者都能利用这些治疗方案。生物仿制药是与现有生物制剂高度相似的生物药物，为血液学单克隆抗体这一持续存在的问题提供了潜在的解决方案。设计生物仿制药的目标是保持现有生物制剂的安全性、有效性、纯度和作用机制，同时避免合成抗体等大分子的复杂性。这就提出了一个问题，即新抗体是否是真正的生物仿制药。因此，血液学中单克隆抗体疗法未来发展的当前目标是使患者更容易获得当前的疗法，同时改进和开发新的治疗方案。
2、自身免疫性疾病抗体
自身免疫性疾病的特征是免疫细胞功能异常，导致细胞和组织的破坏。尽管由于人体固有免疫应答的个体化功能障碍，这些通常难以治疗，但对免疫细胞过程的一般了解有助于深入了解许多可能的治疗靶点，特别是细胞因子和细胞信号转导受体。
图注：自免疾病分类
类风湿性关节炎（RA）的特征是慢性炎症和滑膜炎，导致多发性关节炎和关节疼痛的发作。虽然确切的机制尚不清楚，但促炎介质（如 IL-6、IL-1 和 TNF-α在 RA 的滑膜炎和骨侵蚀中起着重要作用。因此，这些细胞因子是单克隆抗体治疗的常见靶标。
类风湿性关节炎的一线治疗药物是改善病情的抗风湿药（DMARD），如甲氨蝶呤。然而，传统的DMARD耐药性RA可以使用生物DMARDs（如单克隆抗体）进行治疗。在随机对照试验中，生物制剂与传统DMARD联合给药显示出显著疗效。类风湿性关节炎的全身症状可归因于IL-6过度活跃，使这种细胞因子成为药物治疗的关键靶点。在RA中，巨噬细胞样滑膜细胞（A型）和成纤维细胞样滑膜细胞（B型）的异常增殖导致细胞因子释放不受抑制，尤其是IL-6和TNF-α。
2.1 IL-6单抗
托珠单抗是一种针对膜结合和可溶性IL-6受体的人源化单克隆抗体（IgG1 κ），特别有助于减少全身性RA症状，如疲劳、贫血和急性期反应。
图注：拖珠单抗作用机制
Sarilumab是另一种人源化单克隆抗体（IgG1），可结合IL-6受体并抑制其下游信号转导。Sarilumab用于治疗甲氨蝶呤耐药RA时，其有效性和安全性与托珠单抗相似。
图注：Sarilumab作用机制
2.2 TNF-α抑制剂
TNF-α抑制剂英夫利昔单抗和阿达木单抗也被批准用于治疗类风湿性关节炎;然而，其他生物DMARDs（如托珠单抗）在治疗疾病症状和患者药物依从性方面似乎更有效。
图注：TNF-α作用机制
系统性红斑狼疮 （SLE） 是一种自身免疫性疾病，其严重程度和器官系统受累程度差异很大。由于其复杂的表现，SLE的治疗是高度个体化的，取决于特定的器官受累和严重程度。建议大多数SLE患者接受羟氯喹治疗，并根据需要在治疗方案中加用单克隆抗体等其他药物。
图注：SLE的治疗药物示意图
2.3 BLyS 单抗
贝利尤单抗是一种针对 B 淋巴细胞刺激剂 （BLyS） 的单克隆抗体 （Ig-G1 ɣ），已被批准用于治疗 SLE，对肾脏受累病例有效。贝利尤单抗对BLyS的抑制导致自身调节的B细胞凋亡和血清中双链抗体的减少。结果显示，除标准治疗外，接受贝利尤单抗治疗的患者症状减轻，疾病发作频率降低，SLE相关不良事件减少。
图注：贝利尤单抗作用机制
2.4 IFN-1 受体的单克隆抗体
Anifrolumab 是一种靶向 IFN-1 受体的单克隆抗体 （IgG1 κ），被批准用于治疗无狼疮性肾炎的中度至重度 SLE。1 型干扰素（如 IFN-α、IFN-β 和 IFN-κ）的活性参与 SLE 的发病机制。这些1型干扰素被anifrolumab抑制。利妥昔单抗也已成功用于其他治疗无效或重度难治性SLE患者的SLE。
图注：anifrolumab作用机制
其他单克隆抗体有望在未来用于系统性红斑狼疮治疗。目前的临床试验正在探索使用伊托珠单抗（一种抗CD6的单克隆抗体）和乌司奴单抗（一种抗IL-12和IL-23的单克隆抗体）治疗SLE。
2.5 IL-17 单抗
银屑病关节炎是银屑病患者中存在的慢性炎症性关节炎。其特征为外周多发性或少关节炎和关节周围疾病，如附着点炎，或韧带、肌腱和关节囊附着部位与骨的炎症。参与发病机制的关键细胞因子包括 IL-23、IL-17 和 TNF-α。这些细胞因子最终导致炎症、骨侵蚀和成骨细胞的产生。银屑病的治疗取决于皮肤病的存在以及关节受累的存在和严重程度。甲氨蝶呤常用于银屑病和银屑病关节炎患者，但不能防止关节的长期损伤。
图注： IL-23、IL-17等细胞因子参与免疫疾病示意图
TNF-α抑制剂英夫利昔单抗和阿达木单抗也被批准用于治疗重度银屑病关节炎，是优于IL-17和IL-23抑制剂的首选治疗方法。
图注：阿达木单抗作用机制
IL-17抑制剂可用于轻度至重度银屑病关节炎患者。Secukinumab 和 ixekizumab 都是针对 IL-17 的单克隆抗体，被批准用于治疗银屑病关节炎。然而，对司库奇尤单抗反应不足的患者在改用依奇珠单抗治疗后反应良好，疾病症状减轻。
2.6 IL-23单抗
IL-23抑制剂乌司奴单抗也用于治疗银屑病关节炎，与其他单克隆抗体（如司库奇尤单抗）相比，乌司奴单抗具有相似的安全性，严重不良事件较少。
3、癌症特异性抗体
由于寻找有效的小分子治疗许多癌症的挑战仍然存在，单克隆抗体已经出现并彻底改变了癌症治疗 。随着癌症病理生理学中新分子靶标的发现，新的单克隆抗体药物得到了开发。癌症生长的一个关键方面是肿瘤微环境 ，它需要肿瘤细胞以及免疫细胞、脉管系统和细胞外基质。这些成分为单克隆抗体的治疗提供了潜在的靶点，特别是当肿瘤细胞本身在转移等情况下难以靶向时 。然而，除了免疫检查点作为靶点之外，许多临床试验未能显示出有希望的疗效。
在某些癌症中，例如转移性黑色素瘤，异常的免疫细胞增殖和癌细胞的信号传导会导致免疫抑制，从而削弱人体抵抗癌症的能力。例如，黑色素瘤细胞可以表达 PD-L1，这是一种通过与 PD-1 受体结合来中和免疫细胞的配体 。Nivolumab 是一种针对 PD-1 的单克隆抗体，可阻止其与配体结合，使癌症的 PD-L1 表达无效，并导致对肿瘤的持续免疫反应。
当与其他单克隆抗体（包括 Ipilimumab 和 Relatlimab）联合使用治疗晚期黑色素瘤时，纳武单抗显示出更高的疗效和积极的长期结果。Ipilimumab 与 T 细胞表面的 CTLA-4 受体结合，防止肿瘤细胞的免疫抑制，并允许免疫系统适当地增强抗肿瘤反应 。Relatlimab 阻断淋巴细胞激活基因 3 (LAG-3)，还可以防止免疫抑制并产生抗肿瘤反应 。与纳武单抗联合使用时，无进展生存期显着延长，但治疗相关不良反应的发生率也有所增加 。
下篇会分享肺部疾病、心血管、肾脏、胃肠道、抗感染、内分泌、眼科、肌肉骨骼疾病等方向上的抗体～～
SPRING HAS ARRIVED
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