最初用作抗疟疾药物的羟氯喹 ( HCQ ) 以及在较小程度上使用的氯喹 ( CQ ) 目前正用于治疗多种疾病。由于其成本效益、安全性和有效性，HCQ特别适用于风湿性自身免疫性疾病 ( RAD )，如系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征和类风湿性关节炎。尽管在临床上广泛使用，HCQ的分子作用模式仍未完全了解。通过不同机制影响多种细胞途径，CQ和HCQ抑制多种内溶酶体功能，包括自噬，以及内体 Toll 样受体激活和钙信号传导。这里回顾了目前关于这些药物的分子作用模式以及它们引发副作用的情况的知识。这一点特别重要，因为HCQ的治疗用途正在扩展到治疗疟疾和RAD之外。
CQ和HCQ的分子机制：
迄今为止，据报道 CQ 和 HCQ 可抑制四组细胞功能：（i）内溶酶体活动，包括自噬；(ii) 细胞因子信号传导，包括内体 Toll 样受体 (TLR)；(iii) NADPH 氧化酶 (NOX) 信号传导；(iv) 内质网 (ER) 的钙 (Ca 2+ ) 动员。它们可能会进一步调节其他细胞和有机体过程，例如高尔基体贩运，但潜在机制仍有待确定。
HCQ对免疫系统的影响：
HCQ 以片剂形式作为硫酸羟氯喹口服给药。它在胃肠道被吸收，然后广泛分布到全身肌肉、肝脏、脾脏、肺、肾脏、垂体和肾上腺以及含有黑色素的组织。HCQ 的每日剂量范围为 RAD 的 200 至 600 毫克，皮肤病的 200 至 400 毫克，癌症的 200 至 1,200 毫克和 200 至 800 毫克用于各种传染病。其在体内的半衰期为 40 至 50 天，30-40% 的 HCQ 与蛋白质结合，导致 60-70% 未结合，具有药理活性。大部分 HCQ 通过肾脏排泄，其余通过肝脏代谢或通过粪便排泄。服用 HCQ 的禁忌症是有视网膜病史或视野改变、对 4-氨基喹啉化合物过敏和儿童长期治疗。
HCQ对RAD患者的有益和副作用：
未决问题：
(i) 调查体外实验中描述的所有 HCQ 作用模式是否与患者相关，以及这些机制中的一种是否主要导致观察到的副作用。
(ii) 确定 HCQ 是否具有上述分子效应之外的其他分子效应，这有助于更好地了解患者的 HCQ 治疗结果。
(iii) 对 HCQ 进行化学改进，使其更有效、毒性更小，从而使其更适合治疗其他疾病（例如特定癌症）。
(iv) 了解 HCQ 的抗炎作用如何影响该药物在患者中的抗病毒和抗肿瘤作用，以及这是否可以解释观察到的体外和体内结果之间的差异。
总之，虽然寻找 HCQ 的统一作用机制很诱人，但目前的知识表明，这种小分子有不止一个目标。因此，未来的研究应旨在确定由 HCQ 专门调节的潜在的额外细胞和有机体途径。HCQ 引起副作用的机制也可以提供重要信息。增加我们对 HCQ 作用模式的理解将通过促进治疗益处同时减少副作用来改善患者的预后。
参考文献：Nirk EL, Reggiori F, Mauthe M. Hydroxychloroquine in rheumatic autoimmune disorders and beyond. EMBO Mol Med. 2020 Aug 7;12(8):e12476. doi: 10.15252/emmm.202012476. Epub 2020 Jul 26. PMID: 32715647; PMCID: PMC7411564.
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